Comment un chromosome X féminin est inactivé

La nature veille à ce qu'on n'en arrive pas là : chez les femmes, l'un des deux chromosomes X est complètement et définitivement inactivé au cours de leur développement précoce dans le ventre de la mère. Le mécanisme sous-jacent n'a pas encore été décrypté en détail. Des études menées sur des souris ont toutefois montré qu'une molécule d'acide ribonucléique (ARN) appelée Xist joue un r?le central dans ce processus. Plusieurs centaines de copies de cette molécule s'attachent à l'un des deux chromosomes X. Les scientifiques supposent que ces molécules d'ARN attirent d'autres molécules qui finissent par inactiver le chromosome. Des chercheurs dirigés par Anton Wutz, professeur de génétique à l'ETH Zurich, viennent de découvrir certaines de ces molécules d'inactivation.

Dépistage pour sauver des cellules

Pour ce faire, les scientifiques ont utilisé des cellules souches de souris qui présentaient deux particularités. D'une part, comme les ovules non fécondés (et contrairement aux cellules du corps), elles ne possédaient chaque chromosome qu'une seule fois. D'autre part, ces cellules étaient modifiées de telle sorte que les scientifiques ont pu les amener à produire l'ARN xist de manière permanente. Cela a conduit à l'inactivation de l'unique chromosome X et à la mort des cellules, car les gènes essentiels à la survie qui s'y trouvent n'étaient plus lus par la suite.

Dans le cadre d'une expérience de criblage à grande échelle, les scientifiques ont identifié, à l'aide de ces cellules souches, des gènes importants pour l'inactivation de l'X. On peut se représenter l'expérience comme une "opération de sauvetage" pour les cellules souches "condamnées à mourir". Concrètement, les chercheurs ont endommagé au hasard certains gènes du patrimoine génétique de nombreuses cellules souches à l'aide d'un virus. Si un gène nécessaire à l'inactivation du chromosome X avec l'ARN Xist était ainsi détruit, le chromosome n'était pas inactivé. Par conséquent, les cellules concernées ont survécu.

Les scientifiques sont ainsi parvenus à isoler des cellules souches survivantes et à identifier sept gènes qui jouent un r?le central dans l'inactivation du X. L'un d'entre eux porte le nom de Spen. On savait que la protéine qui en résultait pouvait se lier à l'ARN et, en principe, inhiber la lecture des gènes. Les chercheurs de l'ETH ont pu montrer dans d'autres études : En l'absence de Spen dans les cellules de souris, les protéines qui modifient la structure du chromosome s'accumulent de manière moins efficace sur le chromosome X. Le professeur Wutz de l'ETH précise que des recherches approfondies doivent encore être menées sur le fonctionnement exact de ce mécanisme et sur la manière dont les autres gènes découverts y participent.

Possible gr?ce aux progrès réalisés ces dernières années

"Les études génétiques comme celle-ci sont assez complexes", explique Wutz. C'est ainsi qu'une grande partie de la génétique des mammifères est connue gr?ce à des déductions de résultats de recherche sur les mouches de baptême, un organisme modèle de la biologie et en particulier de la recherche génétique. Cependant, les mouches baptismales possèdent un système chromosomique différent de celui des mammifères et ne connaissent pas l'inactivation de l'X. C'est pourquoi il n'a pas été possible, dans ce cas, d'utiliser la génétique des mouches baptismales pour trouver des gènes candidats chez les mammifères.

Selon Wutz, les progrès méthodologiques de ces dernières années ont rendu ces recherches possibles. Elles ont été rendues possibles gr?ce aux cellules souches dotées d'un simple jeu de chromosomes que Wutz a créées il y a cinq ans, alors qu'il travaillait encore à l'Université de Cambridge, en Grande-Bretagne.

Les chercheurs de l'ETH ont publié leurs travaux dans le dernier numéro de la revue spécialisée "Cell Reports". Dans le même numéro, une équipe de chercheurs britanniques a également publié un travail dans lequel ils trouvent également une série de gènes impliqués dans l'inactivation de l'X en utilisant une autre méthode, l'interférence ARN. Parmi eux se trouve - Spen.

Légèrement différent chez l'homme

Les gènes pour Xist et Spen sont également présents chez l'homme. C'est pourquoi ces travaux de recherche pourraient fournir des indications sur la situation chez l'homme - du moins à un niveau théorique, comme le précise Wutz. Car la génétique de la souris ne peut pas être transposée une à une à l'homme.

Il y a quelques années, une équipe de chercheurs fran?ais a postulé chez l'homme, en plus du Xist, un système qui maintient actif le chromosome X chez les hommes ainsi qu'un des chromosomes X chez les femmes. Ce système activant n'est pas connu chez la souris. La régulation des chromosomes X chez l'homme pourrait donc être encore plus complexe qu'on ne le pensait jusqu'à présent, en raison d'une interaction entre des facteurs d'activation et d'inactivation. Les généticiens qui souhaitent aller au fond des choses ne devraient pas manquer de travail de sit?t.