Medicina personalizzata con le proteine

L'ETH News: In futuro, i ricercatori medici vorrebbero tenere maggiormente conto delle differenze individuali tra i pazienti e delle varie manifestazioni di una malattia per poter offrire terapie personalizzate. Finora hanno utilizzato come criterio soprattutto le differenze genomiche, cioè le mutazioni nel materiale genetico DNA. Signor Aebersold, lei ora sta facendo un passo avanti e vuole stabilire una medicina personalizzata a livello di proteine. Perché?
Ruedi Aebersold: Gli attori molecolari che causano direttamente una malattia in un corpo o in una cellula sono per la maggior parte proteine. Da tempo i patologi misurano determinate proteine nei campioni di tessuto per diagnosticare le malattie, ad esempio un tipo di cancro. Utilizzando un metodo classico molto diffuso, visualizzano queste proteine con gli anticorpi. Tuttavia, questo metodo consente di determinare solo una manciata di proteine alla volta. Negli ultimi anni abbiamo sviluppato un metodo di proteomica che ci permette di analizzare contemporaneamente e con precisione 2000 proteine diverse in un piccolo campione di tessuto.

Tuttavia, questi metodi per determinare il pattern proteico sono molto più complessi delle attuali analisi del genoma.
? vero che oggi è possibile determinare le mutazioni genetiche in modo rapido e relativamente economico. Tuttavia, l'informazione genetica viene elaborata ulteriormente nella cellula e alla fine della catena di elaborazione biologica ci sono le proteine. Queste ultime sono più significative per descrivere una malattia. Analizzando migliaia di proteine in campioni di tessuto, vogliamo colmare il divario tra genomica e malattia. Questo perché mutazioni molto diverse nel genoma spesso portano alla stessa malattia. Oppure una malattia è così complessa che molti pezzi del puzzle genetico si uniscono, non tutti ancora conosciuti. D'altra parte, il nostro metodo proteomico offre ai patologi uno strumento moderno con il quale possono classificare i tessuti malati in modo molto più preciso rispetto al passato. Abbiamo sviluppato la proteomica a tal punto da poter fornire risultati molto precisi e riproducibili in una sola ora.

Come avete raggiunto questo risultato?
Per determinare le proteine di un campione, le scomponiamo in frammenti, i cosiddetti peptidi. Utilizzando la spettrometria di massa, possiamo differenziare questi peptidi in base alla loro massa e alla loro capacità di respingere l'acqua. Si ipotizza che ci siano da 10 a 100 milioni di peptidi diversi che possono derivare dalle varie proteine del corpo umano. Si tratta di un numero troppo elevato da analizzare in un breve lasso di tempo. Molti metodi di proteomica precedenti hanno quindi utilizzato un trucco: secondo il "principio di Las Vegas", hanno selezionato casualmente ogni millesimo peptide e li hanno analizzati. Tuttavia, questo metodo ha lo svantaggio principale di non essere riproducibile, perché non vengono selezionati ogni volta gli stessi peptidi. Noi, invece, riduciamo la quantità di dati in modo diverso: raggruppiamo i peptidi in circa 30.000 gruppi in base alla loro massa e alla capacità di respingere l'acqua e li analizziamo in un'ora. Nel nostro metodo, il caso non gioca alcun ruolo, quindi la nostra tecnica è sia riproducibile che veloce.

Negli ultimi due anni avete ottimizzato il metodo e recentemente lo avete applicato per la prima volta a campioni di tessuto di pazienti. Con quale successo?
Nel nostro studio più recente, abbiamo misurato lo stato biochimico di piccole biopsie, nello specifico biopsie di cancro al rene, ricevute dai medici coinvolti nello studio presso l'Ospedale cantonale di San Gallo. Siamo stati in grado di comprendere molto bene i risultati dei patologi a livello proteico. Utilizziamo la nostra tecnologia per creare impronte digitali delle proteine dei campioni. Un altro vantaggio è che queste impronte possono essere rianalizzate in un secondo momento. I ricercatori potranno fare riferimento ai nostri dati tra molti anni quando saranno interessati alla funzione di una particolare proteina.

Perché la velocità del metodo è importante?
Con l'aiuto della proteomica, possiamo ottenere nuove conoscenze quando analizziamo statisticamente i dati di un gran numero di persone - una cosiddetta coorte. Se un metodo è veloce, è in grado di analizzare grandi coorti.

Lei è a capo di un gruppo di ricerca di biologi sistemici. Come hanno reagito i medici degli ospedali al suo nuovo metodo?
Abbiamo ricevuto un feedback positivo dai ricercatori clinici. Ci aspettiamo che i patologi utilizzino presto questo metodo per le decisioni cliniche. Finora la proteomica ha goduto di una reputazione piuttosto negativa tra i medici perché è relativamente costosa e complessa. La proteomica soffriva anche della già citata "sindrome di Las Vegas", cioè della scarsa riproducibilità. Ora abbiamo corretto questo problema e siamo convinti che il nostro metodo abbia un grande potenziale nella clinica. Per questo motivo abbiamo deliberatamente sottoposto il nostro ultimo lavoro di ricerca alla pubblicazione in una rivista medica piuttosto che biologica. Ci auguriamo che ciò renda i medici e i ricercatori medici ancora più consapevoli dei vantaggi della nostra tecnica. Siamo inoltre lieti che il nostro metodo non funzioni più esclusivamente sui dispositivi da noi utilizzati. Altri ricercatori hanno già adattato il metodo ad altri dispositivi.

Come svilupperete ulteriormente il metodo?
Stiamo lavorando per aumentare costantemente il numero di proteine che possono essere misurate con questo metodo. Vogliamo inoltre sviluppare ulteriormente il metodo in modo da poterlo utilizzare per misurare campioni di tessuto più vecchi che sono stati conservati in soluzione di formaldeide. Potremmo quindi analizzare campioni conservati di pazienti di cui si conosce il decorso successivo della malattia e la terapia scelta. Questo ci permetterebbe di riconoscere le correlazioni tra i pattern proteici e il decorso successivo della malattia.

La medicina personalizzata è attualmente sulla bocca di tutti, in tutto il mondo. Ci sono nuovi programmi di ricerca nazionali nel Regno Unito e negli Stati Uniti. Qual è lo stato della ricerca sulla medicina personalizzata in Svizzera?
In Svizzera siamo in un'ottima posizione per studiare malattie complesse con un approccio sistemico, grazie anche alle ricerche di biologia dei sistemi altamente sviluppate in questo Paese. Inoltre, esiste già un centro di competenza per la medicina personalizzata nell'ambito della "Hochschulmedizin Zürich". Tuttavia, sono necessari ulteriori incentivi affinché i medici delle cliniche, i ricercatori e gli ingegneri possano lavorare meglio insieme. Come ha fatto recentemente Barack Obama per gli Stati Uniti. pagina esternaannunciato,Anche in Svizzera sarebbe auspicabile un programma di ricerca nazionale per la medicina personalizzata. La comunità scientifica ha proposto di inserire un programma di questo tipo nel prossimo programma di legislatura a partire dal 2017. Anche il programma nazionale di ricerca sulla biologia dei sistemi, SystemsX.ch, si concluderà alla fine del 2016. Un programma di "salute personalizzata" potrebbe basarsi su questo.