Frantumazione e comprensione dei principi attivi naturali

La medicina sta andando alla deriva verso un grave problema: ci sono sempre più batteri contro i quali nessun antibiotico conosciuto è efficace. I medici hanno urgentemente bisogno di nuovi farmaci per combattere questi agenti patogeni multiresistenti. Per affrontare il problema, la ricerca farmaceutica sta tornando alla fonte da cui proviene la maggior parte dei nostri farmaci: la natura.

Sono note centinaia di migliaia di sostanze naturali, ma per la maggior parte di esse non è chiaro come funzionino esattamente. Un gruppo di ricerca dell'ETH di Zurigo ha ora sviluppato un metodo computerizzato per prevedere il meccanismo d'azione di tali sostanze naturali. Gli scienziati sperano che ciò porti a nuove idee per la creazione di farmaci. "I principi attivi naturali sono in genere molecole molto grandi che spesso possono essere sintetizzate chimicamente solo con lunghi processi", spiega Gisbert Schneider, professore di Computer-Assisted Drug Design presso l'Istituto di Scienze farmaceutiche dell'ETH di Zurigo. Se si capisce esattamente come funziona una sostanza naturale, si possono progettare molecole più piccole e semplici, più facili da sintetizzare. Non appena una sostanza può essere sintetizzata chimicamente, può anche essere ottimizzata per uso medico.

Per comprendere il meccanismo d'azione, i ricercatori stanno studiando con quali componenti di un agente patogeno la sostanza naturale interagisce per inibirne la crescita, ad esempio. In passato, questo veniva fatto con complessi test di laboratorio e gli scienziati di solito riconoscevano solo l'effetto più forte di una sostanza. Tuttavia, questa sola interazione spesso non può spiegare l'intero effetto di una sostanza naturale. "Anche le interazioni più deboli con altre strutture bersaglio possono contribuire all'effetto complessivo", spiega Schneider.

210.000 sostanze naturali analizzate

Utilizzando il metodo computerizzato, i ricercatori guidati da Gisbert Schneider sono ora in grado di identificare un gran numero di possibili strutture bersaglio del 210''000 sostanze naturali conosciute. Il software funziona con un trucco: invece di partire dalla struttura chimica completa e spesso complessa delle sostanze naturali, le scompone in piccoli frammenti. L'algoritmo li utilizza come base per cercare nelle banche dati chimiche i possibili partner di interazione.

L'algoritmo non seleziona i frammenti a caso, ma secondo il principio della cosiddetta retrosintesi. Il concetto trae origine dalla chimica organica: quando un chimico vuole sintetizzare una sostanza, considera quali molecole intermedie utilizzerà per raggiungere il suo obiettivo. "Volevamo scomporre le molecole in blocchi di base significativi", spiega Schneider. Il software calcola quindi i singoli blocchi di costruzione da cui la sostanza potrebbe teoricamente essere sintetizzata.

"Scomponendo al computer le molecole, a volte di grandi dimensioni, in singoli elementi costitutivi, scopriamo quali componenti potrebbero essere essenziali per l'effetto", spiega Schneider. In questo modo, si potrebbero progettare molecole più semplici che i chimici potrebbero effettivamente produrre invece di isolarle faticosamente dalla fonte naturale.

Similitudini scoperte

I ricercatori hanno testato il loro metodo in dettaglio utilizzando un principio attivo derivato dai mixobatteri che inibisce la crescita delle cellule tumorali: l'archazolid A. Di questa sostanza si conosce la struttura target. Tuttavia, vi sono indicazioni che anche l'interazione con altri fattori cellulari debba svolgere un ruolo nell'effetto antitumorale. I ricercatori sono ora riusciti a identificare questi altri fattori utilizzando il software e a confermarne alcuni in esperimenti di laboratorio. Sorprendentemente, hanno scoperto che la modalità d'azione dell'archazolid A è simile a quella di una molecola molto più piccola e semplice, l'acido arachidonico, un acido grasso insaturo. "Questo esempio dimostra che un effetto desiderato può spesso essere ottenuto con sostanze più semplici", afferma Schneider. Queste ultime potrebbero a loro volta servire da ispirazione per nuovi principi attivi.

"L'analisi non è ancora perfetta; non siamo riusciti a confermare alcune delle interazioni proposte in esperimenti biochimici", ammette Schneider. L'obiettivo è quindi quello di ottimizzare ulteriormente il potere predittivo del software. Ma l'algoritmo sta già riducendo il numero di possibili candidati con cui una sostanza potrebbe interagire. E quindi lo sforzo necessario per i successivi test di laboratorio per confermare sperimentalmente le interazioni effettive. In futuro sarà più facile decifrare il meccanismo d'azione delle sostanze naturali.

Per sviluppare questo strumento informatico per l'analisi su larga scala delle sostanze naturali, è stato necessario combinare competenze specifiche provenienti dai settori della chimica, della farmacia, della biologia e dell'informatica, sottolinea Schneider. I ricercatori dell'ETH hanno lavorato a stretto contatto con scienziati dell'Università Friedrich Schiller di Jena, dell'Università Goethe di Francoforte e dell'Istituto Helmholtz per la ricerca farmaceutica del Saarland.