Un capteur d'acide sensible contr?le la production d'insuline

De nombreuses fonctions métaboliques humaines ne fonctionnent correctement que si le taux d'acidité du corps reste neutre et stable. Pour les humains, par exemple, un pH sanguin compris entre 7,35 et 7,45 est normal. ? titre de comparaison, l'estomac à jeun est extrêmement acide et le pH est de 1,5.

La plage de pH étroite est constamment surveillée dans le corps et compensée très rapidement en cas d'écart par rapport aux valeurs de pH théoriques. En effet, si les solutions aqueuses dans le corps deviennent ne serait-ce que légèrement plus acides, de nombreuses protéines ne peuvent plus assumer leurs fonctions. Elles deviennent instables, modifient leur structure ou leurs interactions avec d'autres protéines. Des voies métaboliques entières cessent alors de fonctionner.

Les personnes souffrant de diabète de type 1 sont particulièrement touchées par l'acidose. L'insuline, l'hormone qui régule le taux de glucose dans le sang, leur fait complètement défaut. Les cellules du corps ne peuvent donc pas absorber le glucose du sang et doivent puiser dans une autre source d'énergie : les réserves de graisse. Le foie produit alors un acide, le bêta-hydroxybutyrate, qui alimente les muscles et le cerveau en énergie via la circulation sanguine. Cependant, si les réserves de graisse continuent d'être utilisées, la quantité d'acide produite est telle que le pH du sang baisse de manière drastique. Pendant ce temps, les molécules de sucre circulent dans le sang sans être utilisées. Si le manque d'insuline n'est pas remarqué ou traité à temps, les patients atteints de diabète de type 1 peuvent mourir d'une "acidocétose" - un excès de bêta-hydroxybutyrate et le choc métabolique qui en résulte.

Un capteur mesure l'acidité

Or, des bio-ingénieurs du Département des systèmes biologiques (D-BSSE) de l'ETH à B?le ont mis au point une nouvelle prothèse moléculaire composée de deux modules : un capteur qui mesure constamment l'acidité du sang et un circuit de régulation génétique qui produit la quantité d'insuline nécessaire. Les deux modules sont construits à partir de composants biologiques tels que différents gènes et protéines et ont été intégrés dans des cellules rénales en culture. Les chercheurs ont placé des millions de ces cellules sur mesure dans des capsules qui peuvent être implantées dans le corps.

La pièce ma?tresse de la prothèse moléculaire est le capteur de pH. Celui-ci mesure avec précision le degré d'acidité du sang et réagit de manière sensible à de faibles écarts par rapport à la valeur théorique du pH. Si le pH descend en dessous de 7,35, le capteur envoie un signal pour déclencher la production d'insuline. Un pH aussi bas est spécifique au diabète de type 1. Certes, le pH baisse également en cas d'abus d'alcool ou d'activités sportives en raison de l'acidification des muscles, mais il ne descend pas en dessous de 7,35 dans ces cas d'acidose. L'hormone insuline fait en sorte que les cellules normales du corps réabsorbent le glucose et modifient leur métabolisme pour passer de l'utilisation des graisses à celle des sucres. La valeur du pH augmente alors à nouveau. Lorsque le pH de consigne est atteint, le capteur s'éteint et les cellules reprogrammées cessent de produire de l'insuline.

Retour à la normale des niveaux d'insuline

Jusqu'à présent, les chercheurs n'ont testé leur invention que sur des souris souffrant de diabète de type 1 et des acidoses qui y sont associées. Les résultats font dresser l'oreille : Les souris auxquelles les capsules ont été implantées ont produit des quantités d'insuline correspondant aux mesures d'acidité respectives. Le niveau d'hormone dans le sang était comparable à celui de souris saines dont le niveau d'insuline était régulé de manière naturelle. L'implant a également compensé efficacement les fluctuations importantes du taux de glycémie.

"Des applications humaines basées sur ce prototype sont envisageables, mais pas encore développées", explique Martin Fussenegger, professeur de biotechnologie et de bio-ingénierie. "Nous voulions d'abord créer un prototype pour voir si de tels réglages fins des processus métaboliques par des prothèses moléculaires étaient possibles". Mais amener un tel produit au stade de la commercialisation dépasserait largement les ressources humaines et financières de son institut. Il faudrait poursuivre cette démarche en collaboration avec un partenaire industriel.

Une riche expérience dans les maladies métaboliques

Des chercheurs autour de Martin Fussenegger ont déjà réussi à plusieurs reprises par le passé à faire les gros titres avec de tels réseaux synthétiques. Ils ont ainsi développé un implant dont les gènes peuvent être activés par la lumière bleue et produire par la suite du GLP-1, qui régule la formation de l'insuline. Ils ont également mis au point un réseau qui élimine le syndrome métabolique. Celui-ci peut être mis en route par le biais d'un antihypertenseur autorisé. Tous ces réseaux ont en commun le fait qu'ils réagissent à un signal et produisent une substance à activité hormonale. La particularité du nouveau circuit de régulation est que le signal est généré dans le corps lui-même et qu'il est per?u par un capteur qui déclenche une contre-réaction thérapeutique finement adaptée.

Trois groupes du D-BSSE ont été impliqués dans le présent travail. Le groupe de Fussenegger a développé le réseau génétique, Andreas Hierlemann, professeur d'ingénierie des systèmes biologiques, et ses collaborateurs ont testé le capteur d'acide à l'aide de plateformes microfluidiques, et J?rg Stelling, professeur de biologie systémique assistée par ordinateur, l'a modélisé afin de pouvoir estimer la dynamique de la formation d'insuline.