Structure de base pour de nouveaux médicaments contre la tuberculose

Au 18e siècle, la tuberculose était considérée comme la pire des épidémies connues à l'époque. Gr?ce aux progrès de la médecine, le nombre de décès dus à cette maladie pulmonaire, connue aujourd'hui sous le nom de tuberculose, a considérablement diminué. Dans les années 1950 et 1960, les efforts pour éradiquer la maladie ont conduit à la mise sur le marché de toute une série de nouveaux médicaments.

A l'heure actuelle, environ 1,4 million de personnes meurent encore chaque année de la tuberculose. Les agents pathogènes de la tuberculose multirésistants, contre lesquels aucun des médicaments courants n'est plus efficace, sont particulièrement dangereux (voir encadré). "Depuis environ 50 ans, un seul nouveau médicament contre la tuberculose a été mis sur le marché, et encore, seulement en 2012", explique Karl-Heinz Altmann, professeur de biologie pharmaceutique à l'ETH Zurich. Il serait pourtant urgent de trouver de nouvelles substances actives capables de tuer les agents pathogènes multirésistants. Altmann et son équipe viennent de poser la première pierre de nouveaux médicaments antituberculeux, inspirés d'une substance active produite par des bactéries et appelée pyridomycine.

Un nouveau design pour une meilleure efficacité

La pyridomycine inhibe la croissance de l'agent pathogène de la tuberculose, Mycobacterium tuberculosis, mais elle se dégrade relativement vite et devient ainsi inefficace. En s'inspirant de la structure de la pyridomycine, Altmann et son groupe de recherche ont con?u une molécule qui présente quelques avantages par rapport à la substance active naturelle : elle est plus stable et peut être plus facilement produite artificiellement. De plus, elle peut servir de structure de base pour synthétiser et tester d'autres produits de transformation de la substance active. Cela permettrait finalement de développer des médicaments qui agissent efficacement et qui sont bien tolérés. Le principe actif en question peut également être adapté en permanence afin de contourner les résistances nouvellement développées par les agents pathogènes de la tuberculose. Les chercheurs ont déposé une demande de brevet pour la structure de base du principe actif ainsi que pour la méthode de fabrication.

Avec la pyridomycine, les chercheurs ont pris pour modèle une substance active longtemps oubliée : dès 1953, des scientifiques japonais ont découvert que cette substance inhibait la croissance de l'agent pathogène de la tuberculose Mycobacterium tuberculosis. Mais pendant des décennies, la substance n'a pas été étudiée plus avant. "On pensait sans doute que le problème de la tuberculose était résolu", suppose Altmann. Lors d'une recherche bibliographique, il est à nouveau tombé sur la substance active et a décodé son mode d'action en collaboration avec le groupe de recherche de Stewart Cole, professeur de pathogenèse microbienne à l'EPFL : La pyridomycine paralyse un composant important du métabolisme cellulaire, qui est essentiel pour la construction de la paroi cellulaire de l'agent pathogène de la tuberculose. Il existe certes déjà un médicament appelé isoniazide, qui cible le même point faible de l'agent pathogène, mais ce dernier doit d'abord être transformé en substance inhibitrice dans les bactéries de la tuberculose. En revanche, la pyridomycine se lie directement à la protéine cible et contourne ainsi les résistances existantes qui empêchent l'activation de l'isoniazide. La nouvelle structure de base de la substance active permet une grande diversité de structures pour de nouveaux médicaments contre la tuberculose.