Den Ameisen nach zum besseren Wirkstoff

Der Weg zu einem neuen Medikament ist lang. Ist ein Angriffspunkt f¨¹r einen neuen Wirkstoff identifiziert ¨C beispielsweise ein bestimmtes Protein, das eine zentrale Rolle bei einer Krankheit spielt ¨C muss anschliessend der passende Wirkstoff entwickelt werden. Dazu durchforsten Pharmafirmen ihre Chemikaliensammlungen nach Stoffen, die auf das Zielprotein wirken. Oft sind diese Stoffe aber nur der Ausgangspunkt f¨¹r einen langwierigen Prozess des Anpassens und Ausprobierens: Chemiker versuchen mithilfe von Computersimulationen das neue Wirkstoffmolek¨¹l so zu designen, dass es m?glichst genau die gew¨¹nschten Eigenschaften hat. Unerw¨¹nschte Nebeneffekte kommen oft erst zutage, wenn der Wirkstoff hergestellt und getestet wird, schlimmstenfalls sogar erst in klinischen Studien.

Bereits am Computer vorherzusagen, welche unerw¨¹nschten Nebeneffekte ein Molek¨¹l haben wird, ist bisher nur eingeschr?nkt m?glich. ?Unser Ziel ist, Probleme m?glichst fr¨¹h zu erkennen und nur die vielversprechendsten Wirkstoffe zu synthetisieren?, erkl?rt Gisbert Schneider, Professor f¨¹r Computergest¨¹tztes Wirkstoffdesign am Institut f¨¹r Pharmazeutische Wissenschaften der ETH Z¨¹rich. Viele Kandidaten, die neben den erw¨¹nschten auch unerw¨¹nschte Effekte mit sich bringen, k?nnten so fr¨¹hzeitig aussortiert werden.

Leistungsf?higes Vorhersagemodul

Das Forscherteam um Schneider hat ein Simulationsmodul entwickelt, welche m?gliche Nebeneffekte von Wirkstoffmolek¨¹len schneller und genauer vorhersagen kann als bisherige Programme. Dabei pr¨¹ft der Algorithmus innerhalb weniger Minuten die Wechselwirkung des jeweiligen Molek¨¹ls mit 640 menschlichen Proteinen. ?Wir haben damit das momentan leistungsf?higste Vorhersagemodul?, so Schneider. Ein Testlauf mit einem cholesterinsenkenden Wirkstoff, Fenofibrat, von dem bereits Nebeneffekte bekannt sind, zeigte alle bekannten sowie mehrere bisher unbekannte Wechselwirkungen. Auf letztere k?nnten einige der bisher ungekl?rten Nebenwirkungen des Medikaments zur¨¹ckzuf¨¹hren sein.

Das von Schneiders Team entwickelte Computermodul kann jedoch noch mehr: Aus einem virtuellen Baukasten kombiniert es Molek¨¹lbausteine, um neue Wirkstoffe vorzuschlagen. Auch f¨¹r diese ¨¹berpr¨¹ft es die jeweiligen Wechselwirkungen mit den 640 menschlichen Proteinen und schl?gt die bestm?gliche Bausteinkombination vor.

Den ?Duftmarken? nach

Um der Software zu erlauben, nach neu zusammengesetzten Wirkstoffen zu suchen, nutzte das Forscherteam einen sogenannten Ameisenalgorithmus. Wie eine Ameisenkolonie auf Futtersuche durchforstet der Algorithmus den Molek¨¹lbaukasten nach Komponenten mit den gew¨¹nschten Eigenschaften. Je nachdem, wie stark die gew¨¹nschten und unerw¨¹nschten Effekte der neuen virtuellen Produkte sind, erhalten die Bausteine eine Note. In der Welt der Ameisen entspr?che dies einer Markierung des Weges zum Futter mit Duftstoff. In einem n?chsten Schritt werden die Komponenten neu kombiniert und die Eigenschaften des so erhaltenen Molek¨¹ls erneut bewertet. Dabei kann ein anf?nglich gut benoteter Baustein aus der engeren Auswahl herausfallen, weil er in Kombination mit einem anderen Baustein zu viele Nebeneffekte besitzt. Die ?Duftmarke? des Ameisenalgorithmus schwindet in diesem Fall, w?hrend die ?Duftmarke? f¨¹r eine bessere Baustein-Kombination mit jedem virtuellen Kombinationsschritt verst?rkt wird. Am Ende findet der Algorithmus ¨C wie die Ameisenkolonie ¨C durch Ausprobieren den k¨¹rzesten beziehungsweise besten Weg zum Ziel.

?In der Robotik werden Ameisenalgorithmen eingesetzt, um beispielsweise Fertigungsprozesse zu optimieren, aber wir haben den Trick nun auf die Wirkstoffentwicklung ¨¹bertragen?, sagt Schneider. Dadurch, dass nicht nur eine einzelne Ameise den Weg suche, sondern ein ganzer Schwarm ¨C in diesem Fall viele parallel laufende und miteinander kommunizierende Suchprozesse ¨C entwerfe das Simulationsmodul innerhalb weniger Stunden neue Wirkstoffe und schlage direkt die n?tigen chemischen Syntheseschritte vor. ?Was bisher bis zu zwei Wochen dauerte, schaffen wir dank der neuen Software in einem Tag.? In einem n?chsten Schritt will Schneiders Team das Computermodul an einen Syntheseroboter koppeln, um Design und anschliessende Synthese vollst?ndig zu automatisieren.

Eine Vision f¨¹r die Zukunft sei, nicht nur den besten Wirkstoff f¨¹r eine bestimmte Krankheit zu finden, sondern das Medikament f¨¹r den einzelnen Patienten zu entwickeln, so Schneider. ?Wenn man dem Algorithmus die zus?tzliche Information geben k?nnte, wie die Proteinwelt des Patienten aussieht, k?nnte er die Wechselwirkungen berechnen, die bei diesem bestimmten Patienten zu erwarten sind.? So k?nnte der passende Arzneistoff ausgew?hlt und der Patient mit m?glichst wenigen Nebenwirkungen behandelt werden.