Après les fourmis vers une meilleure substance active

Le chemin vers un nouveau médicament est long. Une fois qu'un point d'attaque pour une nouvelle substance active a été identifié - par exemple une certaine protéine qui joue un r?le central dans une maladie - il faut ensuite développer la substance active appropriée. Pour ce faire, les entreprises pharmaceutiques parcourent leurs collections de produits chimiques à la recherche de substances qui agissent sur la protéine cible. Mais souvent, ces substances ne sont que le point de départ d'un long processus d'adaptation et d'essais : à l'aide de simulations informatiques, les chimistes essaient de concevoir la nouvelle molécule de principe actif de manière à ce qu'elle ait le plus précisément possible les propriétés souhaitées. Les effets secondaires indésirables n'apparaissent souvent que lorsque la substance active est fabriquée et testée, voire, dans le pire des cas, lors d'études cliniques.

Prévoir déjà sur ordinateur les effets secondaires indésirables d'une molécule n'est jusqu'à présent possible que de manière limitée. "Notre objectif est de détecter les problèmes le plus t?t possible et de ne synthétiser que les substances actives les plus prometteuses", explique Gisbert Schneider, professeur de conception de substances actives assistée par ordinateur à l'Institut des sciences pharmaceutiques de l'ETH Zurich. De nombreux candidats qui, outre les effets souhaités, présentent également des effets indésirables, pourraient ainsi être éliminés à un stade précoce.

Un module de prédiction performant

L'équipe de chercheurs autour de Schneider a développé un module de simulation qui peut prédire les effets secondaires possibles des molécules de substances actives plus rapidement et plus précisément que les programmes existants. Pour cela, l'algorithme vérifie en quelques minutes l'interaction de la molécule en question avec 640 protéines humaines. "Nous avons ainsi le module de prédiction le plus performant du moment", explique Schneider. Un test avec une substance active anti-cholestérol, le fénofibrate, dont les effets secondaires sont déjà connus, a montré toutes les interactions connues ainsi que plusieurs interactions inconnues jusqu'à présent. Ces dernières pourraient être à l'origine de certains des effets secondaires encore inexpliqués du médicament.

Le module informatique développé par l'équipe de Schneider peut toutefois faire encore plus : il combine des blocs moléculaires à partir d'un jeu de construction virtuel afin de proposer de nouvelles substances actives. Pour ces dernières également, il vérifie les interactions respectives avec les 640 protéines humaines et propose la meilleure combinaison de blocs de construction possible.

A la poursuite des "marques odorantes

Pour permettre au logiciel de rechercher des substances actives recomposées, l'équipe de recherche a utilisé ce qu'elle appelle un algorithme de fourmis. Comme une colonie de fourmis à la recherche de nourriture, l'algorithme parcourt le jeu de construction des molécules à la recherche de composants présentant les propriétés souhaitées. En fonction de l'importance des effets souhaités et indésirables des nouveaux produits virtuels, les blocs de construction re?oivent une note. Dans le monde des fourmis, cela correspondrait à un marquage du chemin menant à la nourriture avec une substance odorante. Dans une étape suivante, les composants sont recombinés et les propriétés de la molécule ainsi obtenue sont à nouveau évaluées. Au cours de ce processus, un composant initialement bien noté peut être éliminé de la sélection restreinte parce qu'il possède trop d'effets secondaires lorsqu'il est combiné avec un autre composant. Dans ce cas, le "parfum" de l'algorithme de la fourmi dispara?t, tandis que le "parfum" d'une meilleure combinaison de blocs est renforcé à chaque étape de combinaison virtuelle. En fin de compte, l'algorithme - comme la colonie de fourmis - trouve par t?tonnement le chemin le plus court ou le meilleur vers le but.

"Les algorithmes de fourmis sont utilisés en robotique, par exemple pour optimiser les processus de fabrication, mais nous avons maintenant appliqué cette astuce au développement de substances actives", explique Schneider. Gr?ce au fait que ce n'est pas une seule fourmi qui cherche le chemin, mais tout un essaim - dans ce cas, de nombreux processus de recherche fonctionnant en parallèle et communiquant entre eux - le module de simulation con?oit en quelques heures de nouvelles substances actives et propose directement les étapes de synthèse chimique nécessaires. "Dans une prochaine étape, l'équipe de Schneider veut coupler le module informatique à un robot de synthèse afin d'automatiser complètement la conception et la synthèse qui s'ensuit.

Une vision pour l'avenir est de ne pas seulement trouver la meilleure substance active pour une maladie donnée, mais de développer le médicament pour chaque patient, a déclaré Schneider. "Si l'on pouvait donner à l'algorithme l'information supplémentaire de savoir à quoi ressemble le monde des protéines du patient, il pourrait calculer les interactions auxquelles il faut s'attendre chez ce patient particulier". On pourrait ainsi choisir la substance médicamenteuse appropriée et traiter le patient avec le moins d'effets secondaires possible.